Fisetin nedir?

Fisetin (3,3’,4’,7-tetrahidroksiflavon), bitkilerin savunma metabolizmasında yer alan bir flavonoldür. Flavonoller genel olarak antioksidan özellikleriyle bilinir; hücresel sinyal yollarını (inflamasyon, oksidatif stres yanıtı, yaşlanma biyolojisi gibi) modüle edebilirler.

• Besinsel kaynaklar: Çilek, elma, hurma, soğan başta olmak üzere çeşitli meyve-sebzelerde düşük-orta düzeylerde bulunur. Literatürde “yaygın gıdalar içinde çilek en yükseklerden” ifadesi sık geçer.
• Günlük alım: Batı tipi diyetlerde fisetin alımının düşük olduğu; ortalama günlük alımın miligramın altında seyrettiği raporlanır (bazı kaynaklarda ~0,4 mg/gün civarı).

Buradaki kritik fark şu: Gıdadan gelen fisetin ile klinik araştırmalarda test edilen dozlar aynı ligde değildir. Bu konuya aşağıda değinilecektir. 

Fisetin ve antioksidan özellikleri

Antioksidan deyince konu “serbest radikal” klişesine sıkışıyor; oysa asıl mesele oksidatif stresin hücre içi sinyal ağlarını bozmasıdır. Reaktif oksijen türleri (ROS) metabolizmanın doğal yan ürünleridir; ancak çevresel stresörler ve kronik inflamasyonla birlikte ROS yükü artarsa DNA, protein ve lipit hasarı üzerinden dejeneratif süreçler hızlanabilir.

Fisetin için öne çıkan mekanizma hatları:

• Nrf2/HO-1 ekseni: Hücrenin antioksidan savunma genlerini devreye sokan Nrf2 yolunun aktive edilmesi ve HO-1 gibi koruyucu yanıtların artması, birçok çalışmada fisetinin antioksidan/antiinflamatuvar profilini açıklayan ana omurga olarak geçer.
• NF-κB baskılanması: İnflamasyonun ana “transkripsiyon anahtarlarından” NF-κB’nin aktivitesinin azaltılması; iNOS, COX-2 ve proinflamatuvar sitokinlerde düşüşle birlikte raporlanır.

Fisetinin faydaları

Burada sert bir ayrım yapalım: preklinik (hücre/hayvan) bulgular bol; insan verisi ise daha kısıtlı ve çoğu alan için “erken aşama”. Fisetin, biyolojik olarak “çok hedefli” bir bileşik gibi davranıyor; bu hem avantaj (çoklu yolak modülasyonu) hem risk (etkileşim/öngörü zorluğu) demek.

Antienflamatuvar

Çeşitli modellerde fisetinin; NO, PGE2, IL-1β, IL-6 gibi mediatörleri azaltabildiği; iNOS/COX-2 ekspresyonunu ve NF-κB aktivasyonunu baskılayabildiği gösterilmiştir. Bu etki çoğu çalışmada Nrf2/HO-1 üzerinden oksidatif stresin kırılmasıyla birlikte anlatılır.

Gerçeği net söyleyeyim: İnflamasyon biyolojisinde umut verici sinyaller var, fakat “insanda hangi klinik sonuca, hangi doz ve formülasyonla yansır?” sorusu hâlâ açık.

Kemoterapötik

Fisetin, kanser biyolojisinde genellikle “kemopreventif/antikansere aday” başlığı altında değerlendirilir: proliferasyon, apoptoz, invazyon/metastaz, anjiyogenez ve inflamasyon gibi süreçlere dokunan çok sayıda preklinik çalışma vardır. Bazı çalışmalarda farklı doğal bileşiklerle kombinasyonların sinerjik etkileri de tartışılır.

Ama burada çizgi kalın olmalı: Bu veriler, klinik kanser tedavisinin yerine geçmez. İnsan kanserlerinde standart tedavi kararları, randomize klinik kanıtlarla verilir; fisetin şu an için çoğu endikasyonda bu seviyede değildir.

Senolitik

Fisetini “popülerleştiren” asıl başlık senolytik etki oldu: Yaşlanan (senescent) hücreleri hedefleyip azaltabilen bileşikler. 2018’de yayımlanan çalışmada fisetin, taranan flavonoidler arasında güçlü senoterapötik aktivite göstermiş; yaşlı ve progeroid fare modellerinde bazı yaşlanma belirteçlerini azaltıp sağlık parametrelerini iyileştirmeye yönelik bulgular raporlanmıştır.

Bu alanın hakikati: Farelerde etkileyici görünen sonuçların insana tercümesi zor. Yine de bu mantığı test etmek için yaşlı popülasyonlarda fisetinle ilgili klinik çalışmalar yürütülüyor (ör. inflamasyon/frailty belirteçleri ve senesens yükü).

Senolitik Hücre Nedir?

Doğru terimle: senescent (yaşlanmış) hücre. Bu hücreler bölünmeyi durdurur; bazen hasarlı DNA’yı çoğaltmayı engelleyen bir “emniyet freni” gibi çalışırlar. Sorun şu ki zamanla birikince, çevreye SASP (senescence-associated secretory phenotype) denen proinflamatuvar sinyaller salarak dokuda düşük düzeyli kronik inflamasyonu besleyebilirler.

Senolytics ise bu hücreleri seçici biçimde azaltmayı hedefleyen bileşiklerdir; amaç “her senescent hücre kötüdür” basitliği değil, birikimin patolojiye katkı verdiği bağlamlarda yükü düşürmek.

Fisetin Hücrelerin Senolitik Hale Gelmesini Durdurmaya Nasıl Yardımcı Olabilir?

Bu başlık genelde yanlış bir çağrışım yaratıyor: Fisetinin ana iddiası “hücreyi senescent olmaktan alıkoymak”tan çok, senescent hücre yükünü azaltma (senolytic) ve/veya SASP’yi yatıştırma (senomorphic) ekseninde konuşulur.

Öne çıkan mekanizma hipotezleri:

1. Seçici apoptoz eğilimi: Senescent hücrelerin hayatta kalma yollarını hedefleyerek daha kolay apoptoza sürüklenebileceği gösterilen in vitro bulgular var.
2. Antioksidan savunmanın güçlenmesi: Nrf2/HO-1 ve benzeri savunma yanıtlarıyla ROS yükünün kırılması; inflamasyonun “yakıtını” azaltabilir.
3. Sirtuinler ve stres yanıtı genleri: Hiperglisemi koşullarında monositlerde SIRT1/SIRT3/SIRT6 ve FOXO3a ekspresyonunu artırdığı gösterilen çalışmalar var; bu çizgi, hücresel dayanıklılık ve metabolik stres yönetimi açısından ilgi çekici.

Yine net gerçek: Bunların önemli kısmı hücre kültürü veya hayvan modeli. İnsan vücudu, özellikle farmakokinetik ve dokulara dağılım açısından bambaşka bir sahne.

Fisetin ve kemik sağlığı

Kemik döngüsü iki ana oyuncunun dengesidir: osteoblast (yapım) ve osteoklast (yıkım). Osteoporoz gibi durumlarda yıkım tarafı ağır basar.

Fisetin için kemik tarafında öne çıkan preklinik bulgular:

• Osteoklast oluşumunu baskılama: RANKL ile tetiklenen osteoklast farklılaşmasında p38/c-Fos/NFATc1 ekseninin zayıflatılması; kemik rezorpsiyon genlerinde düşüş gibi mekanizmalar raporlanmıştır.
• Nrf2 aracılı antioksidan yanıt ve ROS kontrolü: Osteoklastogenezde ROS üretiminin azalması ve Nrf2 hedef genlerinin artışıyla ilişkili mekanizma önerileri var.
• Osteoblast tarafı: Osteoblast farklılaşması ve osteojenik aktiviteyi destekleyebileceğine dair çalışmalar mevcut.

Burada da aynı hüküm geçerli: İnsanda klinik kemik sonlanımları (BMD, kırık riski gibi) açısından fisetin henüz “standart” değil; konu araştırma düzeyinde.

Fisetin beyin sağlığının korunmasına yardımcı olur mu?

Fisetin, nörolojik alanda “nöroprotektif aday” olarak geniş bir preklinik literatüre sahip. Özellikle antioksidan/antiinflamatuvar etkiler, sinaptik plastisite yolları ve bazı modellerde bilişsel performansla ilişkilendirilen bulgular raporlanıyor.

• Sinyal yolları: ERK/CREB aktivasyonu üzerinden uzun dönem potansiyalizasyon (LTP) ile ilişkili mekanizmalar gibi nöroplastisite başlıkları klasik referanslar arasında.
• Sistematik derlemeler: Alzheimer/Parkinson gibi nörodejeneratif hastalık modellerinde fisetinin etkilerini derleyen çalışmalar, potansiyeli vurgularken insan verisinin sınırlı olduğunu da açıkça yazar.

Gelecek perspektifi: Yaşlanan beyin için “tek molekül, tek çözüm” masalı yok. Ama fisetin gibi bileşikler, doğru formülasyon ve doğru klinik tasarımla, belirli alt popülasyonlarda fayda penceresi yakalayabilir. Henüz kanıt, o pencerenin yerini kesinleştirmiş değil.

Beslenme ile nasıl daha fazla fisetin alabilirsiniz?

Fisetin gıdalarda mikrogram/gram düzeyinde raporlanır; bu nedenle diyetle alım çoğu kişide düşük kalır. Aşağıdaki değerler, literatürde sık atıf alan derlemelerde geçen yaklaşık yoğunluklardır (ölçüm yöntemi ve gıdanın işlenme biçimine göre değişebilir):

*Derlemelerde “dondurularak kurutulmuş gıdada µg/g” biçiminde raporlanan kaynaklardan özetlenmiştir.

Pratik bakış: Diyette çeşitlilik ve düzenlilik önemlidir; ama “yüksek doz senolytik protokolleri” ile “günlük çilek tüketimi” aynı hedefe koşan iki eşit araç değildir. Bu farkı kabul etmek, yanlış beklentiyi daha baştan öldürür.

Fisetin'in yan etkileri var mı?

İnsanda fisetin için geniş, uzun süreli güvenlilik verisi sınırlı. Buna rağmen, bazı klinik çalışmalarda yüksek aralıklı (intermittent) doz rejimlerinin güvenliliği/tolerabilitesi sistematik olarak izleniyor. 

Bilimsel olarak dikkat edilmesi gereken risk başlıkları:

• Biyoyararlanım ve formülasyon: Fisetinin oral biyoyararlanımının düşük olabileceğini; formülasyonun kan düzeylerini ciddi biçimde değiştirebildiğini gösteren insan farmakokinetik çalışmaları var. Bu, “aynı doz”un farklı ürünlerde farklı etki/yan etki profiline gidebileceği anlamına gelir.
• İlaç etkileşim potansiyeli (CYP enzimleri): Fisetinin bazı sitokrom P450 enzimlerini inhibe edebildiğine dair in vitro veriler mevcut; bu nedenle çoklu ilaç kullananlarda etkileşim riski teorik olarak önem kazanır.
• Trombosit agregasyonu: Fisetinin trombosit agregasyonunu baskılayabildiğini gösteren eski ama sık atıf alan çalışmalar var; antikoagülan/antiplatelet kullananlar için bu başlık “doktorla konuş” seviyesindedir.
• Klinik izlem notu: Yaşlı popülasyonlarda yürütülen bazı çalışmalarda, çalışmaya katılanlarda belirgin ciddi yan etki sinyali görülmediği ifade ediliyor; fakat bu, “herkeste risksiz” demek değildir—örneklem büyüklüğü ve takip süresi sınırlıdır.

Açık konuşayım: Fisetin umut vaat ediyor, ama sorumsuz vaat istemiyor. Eğer takviye formu düşünülüyorsa; özellikle kronik hastalık, düzenli ilaç kullanımı, hamilelik/emzirme, ameliyat planı gibi durumlarda klinisyen görüşü olmadan ilerlemek iyi fikir değildir. 

Kaynakça

1. Yousefzadeh MJ, et al. Fisetin is a senotherapeutic that extends health and lifespan. EBioMedicine (2018).
2. Tavenier J, et al. Fisetin as a senotherapeutic agent: Evidence… (Derleme, 2024).
3. Khan N, et al. Fisetin: A Dietary Antioxidant for Health Promotion. (Derleme, 2013).
4. ClinicalTrials.gov: NCT03675724 / NCT03430037 (fisetin, inflamasyon/frailty belirteçleri).
5. Seo SH, et al. Fisetin inhibits TNF-α-induced inflammatory action… (NF-κB, Nrf2/HO-1) (2015).
6. Choi SW, et al. Fisetin inhibits osteoclast differentiation… (RANKL yolu) (2012).
7. Léotoing L, et al. The Polyphenol Fisetin Protects Bone… PLOS ONE (2013).
8. Maher P, et al. Flavonoid fisetin promotes ERK-dependent long-term potentiation. PNAS (2006).
9. ul Hassan SS, et al. The neuroprotective effects of fisetin… (Derleme, 2022).
10. Krishnakumar IM, et al. Enhanced bioavailability and pharmacokinetics… (İnsan PK; düşük biyoyararlanım ve formülasyon etkisi) (2022).
11. Jung H, et al. Inhibition of Human Cytochrome P450 Enzymes… (CYP inhibisyonu) (2014).
12. Tzeng SH, et al. Inhibition of platelet aggregation by some flavonoids (fisetin dahil) (1991).